Trên bầu trời thành phố Tokyo, ánh đèn lấp lánh không bao giờ tắt, đánh bại cả bóng tối. Trong một biệt thự nhỏ, Momoko, Miyako và Kaoru ngồi quấn quýt bên nhau, đang cùng nhau thưởng thức chiếc bánh gato thơm phức mà Momoko mới làm xong.
"Chúng ta đã đánh bại những con quái vật khủng khiếp như thế rồi, chẳng lẽ chúng ta sẽ không thể vượt qua thử thách lần này?" Kaoru nghi ngờ.
"Đừng lo, chúng ta luôn vượt qua mọi khó khăn cùng nhau!" Momoko lên tiếng, cố chấp vươn lên giữa những điều không thể.
Nhưng khi bóng tối bao phủ thành phố, ba cô gái không ngờ rằng, hai kẻ thù mới rình rập, âm mưu hủy diệt thế giới. Sức mạnh cùng tinh thần của Powerpuff Girls Z sẽ đối diện với một thử thách chưa từng có, đòi hỏi họ phải vượt qua giới hạn của bản thân, học cách tin tưởng và đoàn kết hơn bao giờ hết. Đây sẽ là trận chiến lớn nhất, nơi hoá ra tình bạn mới thực sự được thử nghiệm và củng cố hơn bao giờ hết.